《JournalofClinicalMedicine》杂志年11月13日在线发表以色列的AkirovA,AsaSL,AmerL等撰写的综述《肢端肥大症的临床病理学范围。TheClinicopathologicalSpectrumofAcromegaly.》（doi:10./jcm.）。

肢端肥大症是由持续超量的生长激素引起的，临床表现可能轻微或严重。肢端肥大症最常见的病因是垂体肿瘤，它会导致生长激素(GH)的过度分泌，极少数情况下，由于促生长激素释放激素(GHRH)的过量或异位生长激素的产生所致。

作者探讨有生长激素分泌超量与临床肢端肥大症的表现不同类型的疾病，强调不同病理类型的临床与影像学特点。

作者对已发表的有关肢端肥大症的临床病理资料进行了综述。对从最初立到年8月1日的PubMed进行相关研究的英文检索。还审查了有关研究的参考文献。

引起生长激素超量的垂体肿瘤有一些变异型,包括纯的致密或稀疏颗粒性（denselyorsparselygranulated）生长激素细胞（somatotroph）肿瘤,或多激素（plurihormonal）肿瘤,包括泌乳素生长激素细胞(mammosomatotroph)、混合生长激素-泌乳素细胞（mixedsomatotroph-lactotroph）肿瘤和成熟的多激素Pit1谱系（plurihomonalPit1-lineage）肿瘤,嗜酸干细胞肿瘤（acidophilstemcelltumors）和分化不良的Pit1谱系（Pit1-lineage）肿瘤。每一种肿瘤都有其独特的病理生理学，导致其临床表现、影像学和对治疗反应的差异。

作者认为在这个医生为每个病人量身定制正确的治疗方式的时代，详细的临床病理信息在精准医疗时代将是有用的。

1.引言

肢端肥大症由持续的生长激素(GH)超量所引起，生长激素通过生长激素受体刺激循环中的主要存在于肝脏的胰岛素样生长因子-1(IGF-1)的合成。高水平的IGF-1促进细胞增殖，抑制细胞凋亡，是肢端肥大症的主要临床表现的缘由。

肢端肥大症的临床表现可能是轻微的，也可能是严重的，范围从肢端过度生长、软组织肿胀、关节疼痛、下颌前突和多汗症到额骨隆起、糖尿病、高血压、呼吸和心脏衰竭等。局部肿瘤影响、内脏肿大和生殖功能障碍也很常见。此外，在年轻患者骨骺（theepiphysealbone）闭合前，当肿瘤出现时，可能会出现生长加速和巨人症。

肢端肥大症最常见的病因是垂体肿瘤，它会导致生长激素的过度分泌。异位产生的生长激素（GH）是非常罕见的；罕见的胰腺神经内分泌肿瘤或淋巴瘤病例已被报道为生长激素超量的垂体外来源。

相反，促生长激素释放激素(GHRH)的过量产生是肢端肥大症的一种不寻常但有充分文献记载的原因，可能与肺、胰腺、甲状腺(髓样甲状腺癌)的神经内分泌肿瘤或嗜铬细胞瘤，以及下丘脑神经节细胞瘤有关。

虽然大多数情况下是散发性的,有几个家族综合征,如多发性内分泌肿瘤1型(MEN1)和4型(MEN4)、家族性孤立性垂体腺瘤(FIPA)和Carney复合征,以及散发的生殖细胞系嵌合障碍（germlinemosaicdisorder）McCune-Albright疾病,促使垂体增生和肿瘤,导致肢端肥大症或巨人症。在这些病例中，表现可能相当严重，发病年龄小，高生长激素水平，对药物治疗反应差。一种罕见的遗传综合征，X连锁肢端巨人症(X-LAG)，最近也被与早期起病的儿童巨人症相关联。

垂体肿瘤引起生长激素超量有一些变异型,包括纯的致密颗粒性或稀疏颗粒性生长激素肿瘤,或多激素肿瘤,包括泌乳素生长激素细胞肿瘤、混合性生长激素-泌乳素细胞肿瘤和成熟多激素Pit-1谱系肿瘤,以及罕见的嗜酸干细胞肿瘤和分化差的Pit1-谱系肿瘤。这个复杂的肿瘤家族可以表达多种激素，包括生长激素（GH）、泌乳素、β-甲状腺刺激激素和/或糖蛋白激素α-亚基。临床病理研究表明，每一种肿瘤类型都有其独特的病理生理特征，导致其有不同的临床表现、影像学表现和对治疗的反应。此外，由原发性或异位促生长激素释放激素（GHRH）引起的垂体增生所致的肢端肥大症也具有独特的临床和放射影像学特征，可能需要完全不同的治疗方法。

在这篇综述中，我们将讨论以生长激素超量和临床肢端肥大症或巨人症为表现的不同疾病，强调每种疾病的临床和放射学特征以及各种治疗方法。

2.主要的垂体致病原因

垂体通常是病变的主要部位。这种疾病可能是由于肿瘤或原发性增生所致。垂体神经内分泌肿瘤可导致肢端肥大症的类型有很多种，每一种都有其独特的病理生理机制。

2.1.致密颗粒性生长激素细胞肿瘤

致密颗粒性生长激素细胞肿瘤，在30-50%的肢端肥大症患者中有发现，由深度嗜酸性肿瘤细胞组成(图1)，GH染色呈弥漫阳性，低分子量角蛋白的核周染色模式与正常生长激素细胞相似。与正常的生长激素细胞一样，它们表达糖蛋白激素的α-亚基。电镜显示有发育良好的粗面内质网、大的高尔基体、大量的核周中间丝和大量的大的(-nm)、圆形的电子致密的分泌颗粒，其中含有GH染色。

这些肿瘤通常出现在50岁以上的患者中，通常是生长缓慢的病变。一些研究已经报道，致密颗粒性生长激素细胞肿瘤常与高水平的GH和IGF-1有关，以及与肢端肥大症的气色红润(florid）和症状表现相关。

临床诊断的密集颗粒性生长激素细胞肿瘤可以通过放射影像学成像来预测(图2)。确实，肢端肥大症的特征可以在图像上看到，包括前额隆起、下颌前突和头皮增厚呈现“地毯症（rugsign)”。T2加权MRI信号强度是颗粒化的标志物；致密颗粒性肿瘤与稀疏颗粒性肿瘤相比T2强度低。

生长抑素类似物治疗致密颗粒性肿瘤的生化反应相当高，范围在65%-90%。高反应率可能与这些肿瘤中环腺苷酸(cAMP)水平的频繁升高有关，这些肿瘤中含有激活的GNAS突变，导致Gsɑ基本活化。这也可能解释了这些肿瘤中α-亚基的表达，因为该基因有一个CREB结合位点。

图1。致密颗粒性生长激素细胞肿瘤和泌乳素生长激素细胞肿瘤。(a)存在这些类似腺垂体的嗜酸细胞导致嗜酸性表现的肿瘤中有大量的分泌颗粒。(b)肿瘤细胞具有强烈的Pit1核反应性。(c)它们含有丰富的生长激素活性。(d)使用Cam5.2抗体，肿瘤细胞具有强的弥漫性低分子量细胞角蛋白阳性，(e)这些肿瘤通常对糖蛋白激素ɑ-亚基有细胞质阳性反应。(f)在致密颗粒性生长激素细胞肿瘤和泌乳素生长激素细胞肿瘤之间的唯一差别是泌乳素生长激素细胞肿瘤有泌乳素的表达。

图2.致密颗粒性生长激素细胞肿瘤的放射影像学。(a)注意到额部隆起、前突和头皮增厚呈现“地毯征”，矢状面有明显的证据；(b)冠状面蝶鞍增大，可见巨大的肿瘤。漏斗部左偏，伴局灶性缺损，鞍底凹陷，垂体腺组织下疝。视交叉下垂，未见肿块对视交叉有占位效应的证据，(c)肿瘤T2信号不高，但视交叉及双侧视神经脑池段近端可见低信号。

2.2.稀疏颗粒性生长激素细胞肿瘤

在15%-35%的肢端肥大症患者的中,发现有稀疏颗粒性生长激素细胞肿瘤，由轻度嗜酸性或嫌色性（chromophobic）细胞组成,存在显而易见的类似核的角蛋白聚合物，称为”纤维小体”(图3)。这些肿瘤或为GH弱或局灶阳性,不表达α亚基。它们的E-钙粘蛋白（cadherin）也显著减少，这一特征解释了它们的结构经常裂解。电镜显示大量角蛋白丝聚集，在近核区形成螺旋状结构。这些结构可以困住高尔基复合体，也可能包含含有GH的分散的小分泌颗粒。生长激素细胞肿瘤的一种变体，可能有偶见的“纤维小体”，是一种中间类型的肿瘤，但临床表现类似于致密颗粒性生长激素细胞肿瘤，而不是非常独特的稀疏颗粒性肿瘤，因此不属于这一类型。稀疏颗粒性肿瘤的进袭性（aggressive）更强，多数情况下Ki67增殖指数3%。

稀疏颗粒性生长激素细胞肿瘤常见于50岁以下的年轻患者；其与致密颗粒性肿瘤相比，常表现为较快速生长的肿瘤，在诊断时较大。这些患者的肢端肥大症的临床表现较轻，而激素的综合征会被忽视，肿瘤由于临床呈“静默性”而被错误分类。致密颗粒性生长激素细胞肿瘤患者的GH和IGF-1水平较高。

稀疏颗粒性肿瘤在MRI上与典型的T2高信号相关(图4)，因此通常可以通过影像学预测诊断。与致密颗粒性肿瘤相比，海绵窦侵袭的发生率增加，这在一些研究中已有报道，但在其他研究中则没有报道。

重要的是，这些肿瘤常常对生长抑素类似物的治疗产生耐药性。这就解释了为什么多项研究发现，与T2信号高的肿瘤相比，T2信号低的肿瘤对生长抑素类似物治疗的反应率更高。

图3.稀疏颗粒性生长激素细胞肿瘤。(a)这些肿瘤由具有明显核多形性的嫌色细胞组成，这是由肿瘤细胞细胞质中大的失色的球状结构引起的核畸变所致。(b)用Pit1染色突出细胞核，显示不规则的核轮廓。(c)生长激素反应缺乏和微弱。(d)利用Cam5.2抗体，肿瘤细胞对角蛋白表现出特殊的反应活性;角蛋白聚集成圆形致密的纤维小体，这是这种肿瘤类型的特征。

这些肿瘤的发病机制明显不同于致密颗粒性生长细胞肿瘤。30岁起病的年轻的肢端肥大症/巨人症患者伴有一个稀疏颗粒性生长激素肿瘤,尤其是存在阳性家族史,检查芳烃受体交互作用蛋白(AIP)的生殖细胞谱系的突变,导致应考虑家族性孤立性垂体腺瘤(FIPA)。有证据表明，在与FIPA无关的稀疏颗粒性生长激素细胞肿瘤中，AIP的表观遗传静默降低了其表达。一项研究报告说，稀疏颗粒性肿瘤的GH受体基因中发生了体细胞突变，改变了GH的自我调节。这些肿瘤缺乏α-亚基的表达，强调了高cAMP水平的缺乏。然而，Larkin等报道颗粒形式，而不是基因型，与临床和生化特征以及对SSA治疗的反应相对应，在他们的研究中，GH受体或GSP癌基因的突变与颗粒形式无关。

图4.稀疏颗粒性生长激素细胞肿瘤的放射影像学。(a,b)均质性低强化的大肿瘤，长1.5x1.7x1.9cm，轻度向蝶鞍延伸，视交叉有轻度肿块占位效应。左侧海绵窦ICA（颈内动脉）些许邻近，与Knosp1级一致；注意与图1相比，缺乏气色好的肢端肥大症特征。(c)T2加权,冠状面显示肿瘤与灰质质地相同且为、等信号。

稀疏颗粒性肿瘤的SSTR2表达较低；这被认为是导致对生长抑素类似物的反应率低于致密颗粒性肿瘤的原因。Kiseljak-Vassiliades等人发现，细胞周期激酶抑制剂p27Kip1表达的改变，相比致密颗粒性肿瘤，在稀疏颗粒性肿瘤中表达较低，并发现E-钙粘蛋白（cadherin）表达上调与p27Kip1水平升高有关联。这些改变也部分解释了稀疏颗粒状肿瘤对生长抑素类似物的相对耐药性。然而，有一项研究报道，在第一代生长抑素类似物失败后，相比致密颗粒性肿瘤患者。使用帕瑞肽（pasireotide）治疗的稀疏性肿瘤患者的生化和临床反应更大。产生较大反应的帕瑞肽(pasireotide)是一种多受体靶向的生长抑素类似物，与SSTR1、SSTR2和SSTR3结合，与SSTR5的关联性最高，这可能与SSTR5在稀疏颗粒性肿瘤中的高表达有关。

关于基于GH肿瘤亚型的手术反应，文献上一直不一致。Mazal等报道稀疏颗粒性肿瘤患者有较高的不完全切除率和额外的手术干预，而其他人未发现稀疏颗粒性肿瘤与致密颗粒性肿瘤之间存在显著差异。关于稀疏颗粒性肿瘤和致密颗粒性肿瘤的复发率有相互矛盾的报道，一些研究发现两种类型之间没有显著差异，而另一些研究报道稀疏颗粒性肿瘤的复发率更高。这些区别是基于手术切除的病变;稀疏颗粒性肿瘤往往更大、更具侵袭性，即使是致密颗粒性肿瘤通常诊断较晚，因为症状的平均起病时间通常早于诊断前10年以上，且多数已为侵袭性，导致切除不全。

一项对培维索孟（pegvisomant）对治疗的反应报告中,这种GH受体拮抗剂,表明与生长抑素类似物有明显差异不同，在稀疏颗粒性肿瘤和致密颗粒性肿瘤之间没有对培维索孟的反应没有差异,使用这个药物治疗后，所有稀疏颗粒性肿瘤患者显示IGF-1水平正常化。这并不奇怪，因为这种药物作用于生长激素受体，而不是垂体瘤本身。

Lee等人报道致密或稀疏颗粒性肿瘤患者接受立体定向放射外科治疗有相似的反应率，在治疗4年内，反应率在70%到80%之间。同样的，致密或稀疏颗粒性肿瘤患者在放射治疗后出现新的垂体激素缺乏症的比例相似(治疗后6-8年发生率为40%-70%)。

2.3.泌乳素生长激素细胞肿瘤

泌乳素生长激素细胞肿瘤由同时表达GH和泌乳素的单一形态的pit1细胞谱系细胞组成，并且对α亚基呈阳性。这些细胞是强嗜酸性的，在组织学和免疫组织化学上类似于致密颗粒性生长激素细胞肿瘤，除了ERɑ和泌乳素的额外表达(图1)。通过电子显微镜，它们也类似于生长激素细胞肿瘤，但分泌颗粒的大小和形状变化更大，范围可达-0nm，并可能显示出泌乳素细胞特有的错置胞外分泌。

泌乳素生长细胞肿瘤的临床和生物学特征与致密颗粒性生长激素细胞肿瘤的特征非常相似，除了患者可能存在更明显的高泌乳素血症。可以看到生长激素细胞肿瘤中断垂体柄的患者的泌乳素水平高，但双激素肿瘤患者的泌乳素水平更高(g/L)。成人肢端肥大症最常见的病因是致密颗粒性生长激素细胞肿瘤，而年轻的肢端肥大症患者和儿童巨人症患者最常见的肿瘤是同时产生生长激素和泌乳素的泌乳素生长激素细胞肿瘤。由于泌乳素生长激素细胞肿瘤类似于致密颗粒性生长激素细胞肿瘤，它们同样有较高的分泌活性，导致临床表现出气色红润(florid)，当肿瘤相对较小时可较早诊断。最近的一项研究回顾了94例肢端肥大症患者，并将其分为三组:纯生长激素细胞肿瘤(53例)、泌乳素生生长激素细胞肿瘤(28例)和混合性生长激素-泌乳素细胞肿瘤(13例)。三种亚型中，泌乳素生长激素细胞肿瘤体积最小(平均1.75cm)，海绵窦侵袭性最低(7.1%)，肿瘤全切除最常见(85.7%)。

由于这些肿瘤呈致密颗粒性，它们在T2加权磁共振成像上的低信号类似。

很可能这些肿瘤也属于激活环AMP的病变。这种逻辑性的基本原理是，它们在McCuneAlbright综合征患者中经常被报道。在这种情况下，垂体可能显示肿瘤区域伴有增生区域。

关于药物治疗这些肿瘤的有限的数据可在文献中得到，并很可能类似于致密颗粒性肿瘤,体外研究有证据表明这些肿瘤对生长抑素类似物有反应,但其也可能对多巴胺受体激动剂有反应。

2.4.成熟的多激素Pit-1谱系肿瘤

罕见的垂体肿瘤，与泌乳素生长激素细胞肿瘤相似，可合成并分泌TSH，表达转录因子GATA3。这些肿瘤与泌乳素生长激素细胞肿瘤几乎相同，但患者也可能患有甲状腺功能亢进。

2.5.混合型生长激素细胞-泌乳素细胞肿瘤

这些肿瘤由两种不同的细胞群组成，即生长激素细胞和泌乳素细胞。细胞类型可以是稀疏颗粒性的，也可以是致密颗粒性的，也可以是不同的组合：稀疏性或致密性颗粒的生长激素细胞可以和稀疏性或致密性颗粒的泌乳素细胞相混合。这些与表达这两种激素的单一形态细胞群组成的泌乳素生长激素细胞肿瘤不同。这些肿瘤在所有的肿瘤细胞中都表达Pit1，但只有这些细胞表达既表达泌乳素也表达ERα。

混合性生长激素细胞和泌乳素细胞肿瘤的特征取决于肿瘤细胞的具体组成和这两种细胞成分的相对比例。

文献对这些肿瘤的行为是混淆的,对产生GH和泌乳素的肿瘤缺乏明确的病理分类,其中包括都有一个不同的发病机制的泌乳素生长激素细胞（mammosomatotroph）,混合性生长激素细胞（somatotroph）和泌乳素细胞（lactotroph），以及多激素分化差的Pit-1谱系肿瘤,在混合性分类中,可以有不同形式的稀疏的和致密的颗粒性生长激素细胞和泌乳素细胞。有几项研究报道了混合性肿瘤侵袭周围结构的风险增加，难以治疗，且手术治愈率低。在Lv等人的研究中，混合性生长激素细胞-泌乳素细胞肿瘤与泌乳素生长激素细胞肿瘤或纯生长激素细胞肿瘤相比，具有肿瘤体积最大、肿瘤切除成功率最低的特点。这可能与大多数这些肿瘤中稀疏颗粒性生长激素细胞成分有关。Rick等人报道,相比纯生长激素细胞肿瘤,肿瘤对GH和泌乳素均有染色的会出现明显较高的血清IGF-1(.6相比.0μg/L)和泌乳素(60.7和10μg/L)的水平,缓解率较低(32%相比80%)和复发风险较高(18.2%相比7%),尽管在他们的研究中,两组平均肿瘤大小相似。最终，GH和泌乳素均有染色的肿瘤患者术后缓解的可能性更小，而所有单香染色肿瘤患者通过单药治疗获得缓解，30%的双激素肿瘤患者需要联合治疗以控制病情。此外，培维索孟（pegvisomant）、卡麦角林（cabergoline）和生长抑素类似物的剂量在双激素肿瘤患者中较高。然而，在本研究中，都具有不同的生物学特征的泌乳素生长激素细胞肿瘤、混合性生长激素细胞-泌乳素细胞肿瘤和分化差的Pit1-谱系肿瘤之间并无明显区别，，因此这些数据的价值尚不明确。

如卡麦角林等多巴胺受体激动剂是一个可能的治疗选择肢端肥大症的选项,因为泌乳素生长激素细胞肿瘤,混合纯生长激素细胞、混合性生长激素-泌乳素细胞肿瘤和纯生长激素细胞肿瘤在其表面有多巴胺受体,研究显示,即使没有高泌乳素血症的患者可能会显示出对卡麦角林的反应。在一项研究卡麦角林在肢端肥大症中的地位的荟萃分析中，Sandret等报道了8例混合性生长激素细胞-泌乳素细胞肿瘤患者中有5例，26例单纯生长营养型肿瘤患者中有11例，出现IGF-1与多巴胺激动剂的正常化。荟萃分析显示，对卡麦角林的反应依赖于IGF-1基线水平，较低的基础IGF-1水平更有可能实现IGF-1水平的正常化，而不是依赖于是否存在高泌乳素血症。

2.6.嗜酸干细胞肿瘤

这些罕见的肿瘤由单一的未成熟细胞类型组成，被认为是生长激素和泌乳激素细胞的共同前体。在组织学上，这些肿瘤是嫌色性或微嗜酸性的，具有丰富的颗粒性细胞质，是肿瘤细胞的特征(图5)。其主要表达泌乳素，也表达生长激素，生长激素常集中表达和/或弱表达。角蛋白染色可鉴别偶见的纤维小体。超微结构表现以数量众多、体积巨大的线粒体为主。

临床上这些肿瘤常伴有高泌乳素血症。因此，与泌乳素生长激素细胞或混合性生长激素细胞泌乳素细胞肿瘤的情况相反，在嗜酸干细胞肿瘤的患者中，高泌乳素血症的症状是很常见的，而肢端肥大症则较少见。这些肿瘤的特征是生长激素水平轻度升高，由于临床表现以高泌乳素血症为主要症状，如果不能正确评估，生长激素超量和肢端肥大症的诊断可能会被忽略；这种现象被称为“逃匿的（fugitive）肢端肥大症”。

嗜酸干细胞肿瘤通常比常见的泌乳素瘤更具进袭性;这些通常是侵袭性的、快速增长的大肿瘤。与高泌乳素血症程度与肿瘤大小成正比的典型的泌乳素肿瘤不同，在嗜酸干细胞肿瘤患者中，血泌乳素水平与影像上肿瘤大小不成比例地低。

从临床角度来看，无论是在泌乳素水平降低方面还是在肿瘤大小方面，这些肿瘤常常对多巴胺激动剂产生耐药性。类似地，体外研究报道嗜酸干细胞肿瘤对溴隐亭的耐药性。

图5.嗜酸干细胞瘤。(a)这种癌细胞性肿瘤的特征是丰富的颗粒状细胞质，其间穿插着明显的大的球状物，代表扩张的肿胀的线粒体。(b)这些肿瘤具有较强的核Pit1反应活性。(c)虽然泌乳素通常呈弥漫阳性(未显示)，但生长激素染色通常仅为局灶性和弱染色。

2.7.分化差的Pit1-谱系肿瘤

肿瘤现在被称为分化差的Pit1-谱系肿瘤,以前被称为“静默亚型3腺瘤”,是一种由表达Pit1以及局部ER和GATA3的分化差的、多边形纺锤形嫌色细胞肿瘤,并且可以产生不同的GH、泌乳素,ɑ-亚基和/或TSH不同组合(图6)。虽然最初认为这些是不引起激素高分泌的静默性肿瘤，但后来发现这些患者可能表现为肢端肥大症、高泌乳素血症和/或甲状腺机能亢进。

Mete等人回顾来自多伦多大学卫生网络的病理文件的例腺垂体神经内分泌肿瘤的流行病学。在该项研究中，所有的pit1谱系肿瘤有处，占所有经手术切除的腺垂体肿瘤的29.9%；在这一组中，有44例是分化差的Pit1-谱系肿瘤。

这些肿瘤几乎都是大肿瘤，且更具进袭性和侵袭性，术后复发性疾病的风险增加，无病生存率较低。放射影像学特征通常包括海绵窦侵袭，斜坡受累，经常同时伴有鞍上和鞍下生长。

虽然这些肿瘤的发病机制尚不清楚，但有研究报道，一些分化差的Pit1-谱系肿瘤患者属于MEN1家族的成员。

在一个有25例分化差的Pit1-谱系肿瘤和完整的放射影像学和临床数据患者的详细的研究中，在大多数情况下(65%)垂体手术后有残余肿瘤，这些患者中有一半会有进一步的进展。少于三分之一的患者在一次垂体手术后成功切除肿瘤。1例患者接受了多巴胺激动剂治疗，使泌乳素水平恢复正常，但肿瘤大小没有改变。其中一例肿瘤最终转移，表现为垂体癌，但该患者没有肢端肥大症的临床特征，且肿瘤不表达生长激素。

图6.分化差的PIt-1谱系肿瘤。(a)这些肿瘤多变的组织学，通常由多角形到纺锤形的细胞构成。(b)它们有很强的核Pit-1反应活性。(c)免疫组化通常显示糖蛋白激素的GH、PRL、TSH和α亚基呈分散阳性的不同染色模式(如图所示)。(d)这些肿瘤通常也有雌激素受体和GATA-3的不同表达。

2.8.垂体癌

垂体癌的定义为出现转移性扩散的垂体瘤，可能是颅脊髓播散，也可能是全身性转移。这种转移的发生是非常罕见的，占所有垂体肿瘤的不到1%。不能根据原发肿瘤作出诊断，因为它们通常没有明显的特征，类似于其他进袭性垂体肿瘤，直到它们转移。这些肿瘤通常具有较高的Ki-67标记指数，一些综述建议，Ki-67水平超过10%应引起对垂体癌的怀疑。

文献中有几篇关于分泌生长激素的垂体癌的报道。年发表的一篇综述确定了例垂体癌，其中大多数是功能性垂体癌，最常见的是分泌泌乳素或ACTH的，而只有7个肿瘤(5%)分泌GH。

经颅或蝶窦手术在垂体癌的治疗中占有重要地位，在许多情况下需要不止一次的手术干预或手术治疗转移瘤。其他治疗选择包括药物治疗，包括一种药物或联合治疗，如多巴胺激动剂、生长抑素类似物、化疗，替莫唑胺（temozolomide）等等。对这些患者也经常使用放射治疗。不同的治疗方式可能延缓疾病的进展。

2.9.原发性垂体增生

垂体增生的诊断通常基于病理学，基于出现完整但扩大的包含所有腺垂体细胞类型，但其中一种细胞类型数量增加的垂体腺泡（pituitaryacini）(Asa)；在肢端肥大症或巨人症的患者中，生长激素细胞和/或泌乳素生长激素细胞增加。在这些患者中，由于有弥漫性垂体受累，影像学检查发现蝶鞍增大，但无特定的钆剂强化区域，该区域通常在肿瘤周围的非肿瘤性腺体中发现，该肿瘤通常缺乏钆剂强化。部分原发性垂体增生患者可进展为多灶性瘤变；即使存在共存的垂体肿瘤，这些大多是小肿瘤，通常在影像上没有明确的垂体肿瘤的证据。

诊断垂体增生时，通常应该及时寻找分泌GHRH的肿瘤(见下文),但如果没有发现,诊断为主要是垂体增生会引起主诊医生会考虑到潜在的生殖系遗传易感性综合征的可能性,比如MEN1/MEN4,Carney复合征,McCuneAlbright和X-LAG综合征。

MEN1、Carney复合征、McCuneAlbright综合征患者可能存在与生长激素细胞/泌乳素生长激素细胞增生有关的垂体肿瘤的证据,因此年轻的肢端肥大症或巨人症患者存在共存的增生和一个明显的肿瘤。应该引起对对家族性疾病可能性的怀疑。

McCuneAlbright综合征是一种遗传性疾病，由GNAS中的嵌合体突变引起，20%-30%的病例与肢端肥大症有关。对这些患者的垂体标本的检查发现，垂体疾病是弥漫性的，伴有增生性和肿瘤性改变，提示这些肢端肥大症患者的主要病理是生长激素细胞增生，整个垂体受累，有时会进展为肿瘤。鉴于弥漫性累及垂体，对这些患者进行垂体手术可能不是最佳的治疗选择，因为它可能需要完全切除垂体。因此，在继发肢端肥大症的McCuneAlbright综合征患者中，药物治疗是首选，在大多数情况下，生长抑素类似物可以改善生长激素和IGF-1水平，尽管并不常有IGF-1正常化，通常需要使用培维索孟（pegvisomant）进行额外的治疗，且取得的效果良好。值得注意的是，当MRI不可用或不可行的时候，使用CT扫描，蝶骨的纤维异常增生可能损害垂体瘤的可视化。重要的是，颅底的纤维异常增生，尤其是蝶骨受累，可能使手术技术难度增加，由于纤维异常增生的高血管分布增加了出血的风险。

这些患者存在纤维异常增生恶变的高风险，因此不建议行垂体放射治疗。

与非MEN垂体病变相比，由于MEN1基因的生殖系突变或继发于CDKN1B中突变的MEN4，在MEN1患者中垂体增生更为常见。值得注意的是，Trouillas等报道，多发肿瘤在MEN患者中更为常见，在影像学上可能难以与垂体增生相鉴别。

Carney复合征是由蛋白激酶A(PRKAR1A基因)的1ɑ型调节亚基失活突变引起的，可能与会发展为多灶性肿瘤的垂体生长激素细胞/泌乳素伸张激素细胞增生引起的肢端肥大症有关。

由编码孤儿G蛋白偶联受体的GPR基因突变导致的X-LAG，通常出现在出生后的第一年，必定是在四岁以前。在这些患者中，患者经常发生垂体增生(25%)或双激素垂体肿瘤，产生生长激素和泌乳素。在这些患者中，早发性垂体增生的一个可能原因是产前暴露于升高的GHRH水平。在这些患者中，肢端肥大症/巨人症很早就出现生长激素超量，常与泌乳素水平高有关。在许多情况下，需要多模式治疗，包括手术和放疗。生长抑素类似物通常是无效的，虽然多巴胺激动剂可以控制泌乳素水平，但生长激素和IGF-1水平没有明显的影响。培维索孟（Pegvisomant）可用于效果良好的垂体增生患者，尤其重要的是，由于垂体功能低下的风险，垂体增生患者无法进行广泛的手术。

3.垂体外肿瘤

3.1异位生长激素的超量分泌

在描述支气管或胰腺神经内分泌肿瘤和淋巴瘤的病例报告中所记载的异位分泌生长激素的垂体外肿瘤中，导致肢端肥大症的病例不到1%。也有关于蝶窦分泌GH的垂体瘤导致异位肢端肥大症的报道。

临床上，患者表现为典型的肢端肥大症体征和症状，且无生化特征可区分异位和正常位置的分泌生长激素的肿瘤。此外，这些患者可能表现出来自原发肿瘤的其他症状。

在这些罕见的情况下，垂体MRI可能完全正常，或可能显示空蝶鞍；影像学上没有垂体肿瘤或垂体增大的证据，但患者具有肢端肥大症的所有临床和生化特征。

这些病例的治疗方案包括手术干预切除原发肿瘤，多巴胺激动剂和生长抑素类似物也可能有用。Ramirez等人报道了一例通过手术治疗的蝶窦内的分泌生长激素的肿瘤，但需要辅助治疗，并对生长抑素类似物和多巴胺激动剂联合使用有良好的反应。

3.2.生长激素释放激素超量

a.下丘脑肿瘤称为神经节细胞瘤是一种非常罕见的肿瘤，可产生超量的促生长激素释放激素（GHRH）；这些良性、缓慢生长的神经肿瘤通常在儿童和年轻人中得到诊断。Puchner等报道称，在鞍神经节细胞瘤病例中经常发现肢端肥大症;在这种情况下，神经元肿瘤与生长激素细胞增殖、或是增生或是最常见的稀疏颗粒性生长激素细胞肿瘤相关。

b.异位分泌促生长激素释放激素（GHRH）引起垂体生长激素细胞增生是肢端肥大症的罕见原因，占不到1%。这种现象已被描述在胰腺或肺的神经内分泌肿瘤和嗜铬细胞瘤中；部分患者有家族性综合征，如MEN1（多发性内分泌肿瘤1型）。即使是持续很久的刺激，通常也会出现增生，被认为是可逆的，但也有报道称病变转移到垂体瘤，形成垂体转移性肿瘤。

诊断应基于影像学考虑，因为在这些病例中，在MRI上垂体可能出现增生和增大，但无明显的垂体瘤。腺体对称增大，未见局部钆剂强化，而钆质强化通常突出非肿瘤性腺体，并将其与乏血管性肿瘤相区分。

发现垂体增生应促成CT、奥曲肽（octreotide）闪烁成像或68镓DOTATATE-PET/CT扫描等定位垂体外神经内分泌肿瘤的检查。

测量血浆GHRH可用于确定GHRH水平超量。值得注意的是，GHRH不能作为常规的实验室测试，但在可用时是可取的。Garby等人报道的20例肿瘤是异位分泌GHRH的原因,12例(60%)是胰腺神经内分泌肿瘤,并且他们中的大多数有远处转移,7例病人(35%)有支气管神经内分泌肿瘤,1例病人(5%)有一个阑尾的分化良好的神经内分泌肿瘤。在这些肿瘤中可通过免疫组织化学方法识别GHRH。这些分泌GHRH肿瘤的患者总体预后良好，患者的5年生存率为85%，因为这些肿瘤倾向于属于分化良好的神经内分泌肿瘤。

主要的治疗选项包括手术和生长抑素类似物。手术可以在肿瘤完全切除的情况下延长缓解期。生长抑素类似物可直接抑制肿瘤细胞的分泌GHRH，降低GHRH、GH和IGF-1水平。多巴胺激动剂也可以抑制这些患者的GH水平。

4.结论

这篇综述强调了肢端肥大症不是一种单一性的疾病。肢端肥大症有多种类型，有些生长激素超量的患者会发展为巨人症。该疾病的临床范围从气色好的大块头和可能最初不在该病的框架内出现的容貌微妙特征的毁损；事实上，在一些被认为是临床无功能垂体瘤的患者中，这个诊断可能被忽略，或者甚至可能根本没有被怀疑有垂体疾病。患有慢性牙科疾病、骨关节炎、睡眠呼吸暂停和其他看似无关的疾病的患者可能很多年都没有得到诊断。临床医生有必要更多地了解生长激素超量的这些微妙特征，以便考虑诊断。

各种引起肢端肥大症的组织病理学肿瘤为肢端肥大症不同的临床、生化和放射影像学特征提供了解释。不同的肿瘤类型有不同的发病机制，这有助于阐明该人群对不同治疗方式的不同反应。这一信息应该对每一个病人都考虑到，因为它将被证明在医生为正确的病人个体化定制正确的治疗方式的精准医疗的时代是有用的。