汇报人：LuYinLab本导生雷玉洁

随着现在生活的提高，越来越多的女性开始追求更好的容貌与身材，像左边这张图一样，我们可以明显看到通过一些手段，这位女性瘦成了“小v脸”，再看右边这张图，这是第二次世界大战时期臭名昭著的部队在做的生化武器实验，是不是很难把这两张图联系到一起呢？他们的实验试剂和左边女性的美容药品是一样东西——肉毒杆菌毒素，今天我想给大家分享的就是肉毒杆菌毒素的发现故事。

首先我们先来看下肉毒杆菌毒素的作用机制：通过作用于相应SNARE靶蛋白使突触囊泡不能与突触前膜发生融合，抑制运动神经末梢释放乙酰胆碱，从而抑制肌肉收缩。这种抑制作用包括结合、定位、麻痹三个阶段构成。通过类似的过程，肉毒毒素也抑制支配平滑肌或腺体的自主神经末梢释放乙酰胆碱。[1]

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肉毒杆菌毒素的发现

其实肉毒杆菌毒素最初给人们带来的不是“美好”而是“痛苦”。早在公元前，人类开始保存和储藏食物的时候，其中就有一些特定的环境适合肉毒杆菌的生长和繁殖。比如在盐水桶里储藏的火腿、不干燥的鲱鱼、压在柳木桶里发酵的鳟鱼、没有完全煮熟的血肠，都有可能存在肉毒杆菌，而食用这些食物时常导致中毒现象，产生致命的麻痹疾病，而当时的知识水平并没法找出这样的中毒现象与肉毒杆菌之间的关系，只有一些历史资料侧面反映当时的现象，如：在公元10世纪的时候，拜占庭王朝的LeoIV（-）颁布过禁止生产血肠的法令。

年，在德国西南地区一个叫wildbed的小村子里发生了第一次记载最详细的肉毒杆菌中毒爆发，13人中6人死亡。根据所有遇难者都是瞳孔放大这个现象，官方的医学推断是阿托品中毒，然而，在有争议的科学讨论中，提议者的观点是在这个村子里发生这种致命疾病的原因是由于食用当地一种叫“布伦森”的食品引起的。这种食物的做法是在烹饪过的猪胃里装满血和调料，所以“香肠毒素”这个术语就被提出来了。在18世纪末，被怀疑是香肠毒素中毒的案例数量增加很快，当地部门认为是“氢氰酸”引起的中毒，但是有很多争议。

后来，一个29岁的内科医生，同时也是一个浪漫主义诗人的JustinusKerner（-）发现了这种致命的食物中毒，并对其展开了研究，他怀疑类似氢氰酸这样的无机毒素是香肠中的致命毒素，并推测它是一种生物毒素。之后他通过对病例进行深入的分析，在年和年发表了两部关于“香肠毒素”的专著。在著作中，他总结了76个中毒病人的情况，并且给出了我们现在称为“肉毒毒素中毒”疾病的完整临床描述，Kerner比较了各种产生毒素的香肠类食品的制作方法和配料，发现配料有血、肝、肉、脑、脂肪、盐、胡椒粉、香菜、辣椒、生姜、面包。其中最常用的是脂肪和盐。因为盐被认为是无毒的，所以Kerner推测有毒的物质是由脂肪里产生的，所以称这种可疑物质为“香肠毒素”、“脂肪毒素”或者“脂肪酸毒素”。后来Kerner比较“脂肪毒素”和其他已知毒素的相似性差异，比如阿托品、东莨菪碱、尼古丁、蛇毒之后，得出的结论是这种脂肪毒素很可能是生物毒素。后来，Kerner继续临床观察并用腐败香肠的提取物做了一系列的实验，通过临床症状和自己的观察得出结论：这种毒素通过阻断运动和自主神经系统信号传导而发挥作用。但他想要尝试人工制造“香肠毒素”却无功而返。

接力棒交到了微生物学家vanErmengem的手里，年12月14日，比利时的一个铜管乐队因食用腌渍和烟熏的火腿，很多乐手出现了瞳孔散大、复视、吞咽困难和构音障碍，接着出现了肌肉麻痹症状，最后有3人死亡，10人在死亡线上徘徊。VanErmengem通过对火腿的检查和尸体的解剖，最终从火腿和尸体中将细菌分离出来，种植在培养基上，并进行了动物实验，最后研究清楚了它的生物性能，将它定义为“毒素”，不久后重命名为：“梭状芽孢肉毒杆菌”。

但是事情没有这么简单，年，德国Darmstadt爆发了肉毒毒素中毒事件，这起事件是由于食用罐装白豆引起的，从而将以前人们所认为的只有肉或者鱼能引起肉毒毒素中毒的观点彻底推翻。Landmann从白豆中分离了这种细菌，来自德国柏林皇家感染性疾病研究所的Leuchs对其和从火腿中分离出的细菌进行了比较，结果发现两者的菌株和血清学反应都截然不同。这两种梭状芽孢肉毒杆菌由斯坦福大学的GeorginaBurke分别将其命名为现在我们所称的A型和B型肉毒杆菌。后来随着科学技术的提高，年C型肉毒毒素也被美国的Bengston和澳大利亚的Seddon确认发现，D、E、F、G型肉毒毒素也被陆续发现。[2]

在年前后肉毒毒素作为治疗用以前，它主要作为化学武器应用于第一次世界大战和第二次世界大战，因此可以说在肉毒毒素的“前半生”给人们留下的都是中毒和灾难的阴霾，那么时候肉毒毒素才迎来它的“光明”呢？

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A型肉毒杆菌毒素临床应用的开始

其实早在年Kerner就设想将这种“脂肪酸毒素”用作治疗用途，包括治疗：多汗症、小舞蹈病、狂犬病、黄热病等。他得出的结论是很小剂量的肉毒毒素对于神经系统的病理性应激状态是有益的，他说：“如果这种脂肪酸小剂量使用，那么可以将之应用于交感神经系统疾病领域，很多交感神经兴奋性增高的疾病将会因此迎刃而解。”当时的“交感神经系统”是浪漫主义时期的用语，它包括了所有神经的功能。这只是Kerner的假设，并没有得到验证。

在20世纪40年代后期至50年代初期，ArnoldBurgen的团队在麦吉尔大学发现A型肉毒毒素可以作用于突触前，从而阻断运动神经释放乙酰胆碱。年，DanielDrachman将小剂量A型肉毒毒素注射于鸡的腿部，导致了局部去神经作用。在20世纪60-70年代，一名叫AlanB.Scott的眼科专家在寻找斜视矫形外科手术的替代疗法，他研究了眼部肌肉的活动方式与力量，认为长效的肌肉抑制剂可用于治疗斜视。受到Drachman的研究的影响，认为肉毒毒素也许可以作为一种选择。年，Scott首次进行了临床试验，观察小剂量肉毒毒素眼外肌局部注射治疗斜视的临床效果，他把自己的配方命名成为“Oculinum”，在这项临床试验中，Scott应用肉毒毒素成功治疗了19位斜视患者，并于年首次报道。年12月，Oculinum首次获得批准用于治疗斜视和睑痉挛，后改商品名为“Botox”，并在年获得FDA批准。

Botox

那么A型肉毒杆菌毒素为人熟知的“整容”效果是在什么时候被发现的呢？

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A型肉毒杆菌毒素的应用及应用前景

在20世纪80年代末期，近1万名患者接受了A型肉毒毒素的注射，治疗斜视、良性眼睑痉挛和半面痉挛。眼科医生JeanCarruthers注意到在治疗眼睑痉挛时会对眉部产生意想不到的作用：明显改善了眉间皱纹，使表情看起来平静自然。她和她的丈夫，皮肤科医生AlastairCarruthers谈论了这一发现，处于对这种潜在治疗效果的好奇，他们进行了临床试验发现大多数患者均有不同程度的改善，并且接受长时间治疗的患者，效果维持时间在7-11个月。不良反应包括眉下垂、眼睑下垂（两周内可缓解）、短暂头痛和注射部位短暂麻木等，这一发现引起了其他医生的兴趣，许多医学研究者们对这一现象进行了研究，直到年，研究人员建立了很好的有效性及安全性剂量评价。

现在A型肉毒毒素主要用于功能紊乱疾病的治疗，包括斜视、眼睑痉挛、半面痉挛、斜颈、脑瘫或卒中后痉挛状态、头痛或背部疼痛等。“美容”方面主要用于上面部（包括鱼尾纹、额纹和眉间皱纹）、下面部、颈部和胸部的皱纹以及面部轮廓的塑形和延长其他面部美容治疗方式维持时间，特别用于较深的静态皱纹的治疗。曾经被尝试应用于一种功能障碍性疾病的肉毒毒素如今已风靡全球。自从40多年前首次发现其治疗作用以来，已取得了巨大的进展，成为治疗皱纹及面部塑形等年轻化治疗的重要选择之一，其适应症及产品形式也在经历前所未有的发展。

纵观肉毒杆菌毒素的发现应用史我们可以看出：药品与毒品间的界限并不明确，我们不能因为一个物质现在是毒品而忽视它可能存在的药理作用；同时，任何发现都是踩在巨人的肩膀上，在做这个肉毒杆菌毒素的发现应用史我就发现它很明显是基于现实事件跟着前人理论的步伐一步步探索出来的，所以我们要多读书籍和文献，这样才不会错过前辈们留给我们的“财富”。

参考文献

[1]CarruthersAlastair,JeanCarruthers,范巨峰[译].肉毒毒素[M].北京:北京大学医学出版社,:P13-17.

[2]DanielTruong,DirkDressler,MarkHallett,李铁山[译].肉毒毒素治疗手册[M].北京:北京大学医学出版社,.11:P1-7.

指导老师：陆茵

稿件编辑：鲁家余

稿件审阅：小菜圆